MUŠKA NEPLODNOST - DIJAGNOSTIČKI TESTOVII

Neplodnost postaje sve veći problem sa kojim se susreću mladi parovi. Neplodnost je razultat problema koji mogu imati muški ili ženski partner ili oboje istovremeno. Problem kod muškarca učestvuje sa 30- 40% u neplodnosti, u istom tolikom procentu žena, a problem može postojatii kod oba partnera istovremeno u oko 20 do 30% -slučajeva.
Osnovno ispitivanje neplodnosti podrazumeva da se urade bar 2 adekvatna pregleda sperme – spermogrami. Ukoliko se uoče bilo kakve promene, pacijent se upućuje urologu na pregled. Diskutabilno je kada par treba da se zabrine ukoliko ne dolazi do trudnoće. Raniji stav je bio da treba sačekati godinu dana, međutim s obzirom da se sada brakovi kasnije sklapaju , 6 meseci bez postignute trudnoće je dovoljan rok da se pretpostavi da problem postoji i da se započne sa ispitivanjem i eventualnim lečenjem.
S obzirom na činjenicu da problem muške nepolodnosti postaje sve prisutniji, cilj je da se ukaže na testove koji se moraju uraditi kao i na one koji se retko ili izuzetno rade.
Osnovno ispitivanje je spermogram. Uzorka se dobija masturbacijom posle apstinecije od 2-5 dana. Kompletan uzorak mora da bude skupljen u sterilnu posudu i mora da bude analiziran za 30 do maksimalno 60 minuta posle davanja. U spermi nas zanima nekoliko parametara:
Likvefakcija: (brzina pretveranja gela u tečnost i ne sme da trajae duže od 60 minuta

Volumen: trebalo bi da bude veći od 2 ml
Konzistencija: ne bi trebalo da bude viskozna ( gusta )
Koncentracija spermatozoida : trebalo bi da bude veća od 20 miliona/ mililitar
Ukupan broj spermatozoida u ejakulatu: trebalo bi da bude veći od 50 miliona
Pokretljivost spermatozoida: veća od 50 %, od toga bi 35% trebalo da bude progresivno pokretno, odnosno da se kreću pravolinijski
Morfologija spermatozoida: više od 30 % bi trebalo da bude adekvatnog oblika
Leukociti u spremi : ne bi smelo da ih bude više od 1 miliona /ml

Svi gore navedeni kriterijumi su dati na osnovu preporuke Svetske Zdravstvene Organizacije, na osnovu analize velikog broja pacijenata. Vrlo je bitno, da se laboratorije prilikom izrade uzoraka pridržavaju ovih kriterijuma u cilju izjednačavanja rezultata i mogućeg poređenja između uzoraka, nezavisno od laboratorije. Na žalost, kod nas se u malom broju laboratorija primenjuju standardi SZO. Preporučuje se da se urade bar 2 spermograma u razmaku od nekoliko dana pre nego što se donese bilo kakav zaključak. Ukoliko se uoči problem, pacijent se upućuje urologu koji zatim odlučuje o potrebi za dodatnim ispitivanjem
Pored spermogram, koji je osnovni test, u određenim situacijama postoji potreba za drugim ispitivanjima.
Bakteriološki testovi: s obzirom na učestalost seksualno prenosivih bolesti, u okviru ispitivanja uzroka neplodnosti, nezaobilazni su testovi kojima se isključuje ili potvrđuje infekcija koja može biti bez ikakvih simptoma . Izazizavači ovih infekcija i mogući uzročnisi neplodnosti su bakterije koje se prenose seksualnim kontaktom kao što su Klamidija, Mikoplazma i Ureaplazma. Prisustvo ovih bakterija zahteva istovremeno lečenje oba partnera .
Hormonske analize: adekvatna seksualna funkcija kao i zadovoljavajuća proizvodnja spermatozoida su uslovljene zadovoljavajućom hormonskom funkcijom. Ove analize se ne rade rutinski već samo u slučaju da je broj spermatozoida veoma mali; ukoliko postoji seksualna disfunkcija ili klinički znaci nedostatka hormona koje procenjuje urolog. U okviru ispitivanja se određuje vrednost 3 hormona koje luči hipofiza (mala žlezda u glavi) i koja rukovodi lučenjem najvećeg broja hormona. Ta 3 hormona su FSH, LH i prolaktin. Takođe se određuje i novi muškog polnog hormona testosterona. Od skoro postoji mogućnost da se odredi i nivo inhibina, supstance koju proizvode ćelije testisa pod dejstvom FSH i indirektan je pokazatelj adekvatne hormonske stimulacije.
Dodatni testovi u okviru spermograma: omogućavaju da se proceni eventualno oboljenje ili abnormalnost drugih muških reproduktivnih organa kao što su pasemenici (epididim), semene kesice ili prostata. Ovi testovi podrazumevaju merenje fruktoze, šećera koji potiče iz semenih kesica, zinka i kisele fosfataze koje potiču iz prostate, kao i alfa glukozidaze koju luče pasemenici. Takođe se može određivati i prisustvo antispermtozoidnih antitela koji mogu biti uzrok neplodnosti. U ove testove spada Peroksidaza test kojim se posebno boje leukociti (bela kvna zrnca) u cilju njihovog razlikovanja od drugih ćelija koje mogu postojati u seminalnoj plazmi . HOS test služi za ispitivanje integriteta opne spermatozida. Pored ovih testova postoje i specijalni testovi koji se veoma retko koriste a to su Zona pellucida test kojim se ispituje mogućnost spermatozoida da prođe kroz omotače jajne ćelije kao i Test penetracije spermatozoida kojim se ispituje sposobnost spermatozoida da oplodi eksperimentalnu jajnu ćeliju.
Genetsko ispitivanje: se sprovodi od skoro i ima vrednost u strogo indikovanim slučajevima. Radi se kod pacijenata sa malim brojem spermatozoida ili sa odsustvom spermatozoida u ejakulatu u cilju ispitivanja abnormalnosti u broju hromozoma ili u poremećaju strukture Y hromozoma . Kod pacijenata sa odsustvom semevoda ispituje se eventualno postojanje gena za cističnu fibrozu koje ukoliko se izvrši van telesna oplodnja dete može da nasledi.
Ovaj kratak pregled mogućih testova koji se primenjuje u ispitivanju muške nepldsnosti imaju za cilj samo da ukažu na mogućnosti koje medicina trenutno ima u ispitivanju potencijalnih pacijenata. Svi testovi su retko potrebni, o tome koji su potrebni i svrsishodni odlučuje pre svega lekar- urolog. Na žalost, nijedan test nije pouzdan dokaz da postoji očuvana mogućnost oplodnje. I pored svih učinjenih analiza često nam ostaje nejasan razlog zbog čega jedan par nije u stanju da ostvari potomstvo.

MUŠKA NEPLODNOST - VELIKA  NEPOZNANICA

ANATOMIJA

Reproduktivni sistem muškarca čine unutrašnji i spoljašnji genitalni organi. Spoljašnje genitalije su skrotum ( mošnice ) i penis.Skrotum ima znčajnu funkciju  održavanja konstantne temperature testisa. Svi ostali genitalni organi muškarca su unutrašnji. Testisi su parni organi koji se nalaze u skrotumu. Ovoidne su strukutre, dimenzija 4 x 3 x 2,5 cm. Građa testisa je veoma složena. Svaki testis gradi 200 do 300 režnjeva, a oni se sastoje iz semenih kanalića dužine oko 4 do 5 metara svaki. U semenim kanalićima nastaju ćelije iz kojih sazrevnjem postaju spermatozoidi. U tkivu izmedju kanalića se nalaze ćelije u kojima se proizvodi testosteron ( muški polni hormon ). Semeni kanalići se preko nekoliko izvodnih kanala ulivaju u epididim. Epididim je kobasičasta struktura koja se nalazi sa zadnje spoljasnje strane testisa. Podeljen je na 3 dela : glavu koja se nalazi uz gornji pol testisa, telo i rep. Epididim se zapravo sastoji samo od jednog veoma izuvijanog kanala čija je dužina  oko 6 m. Rep epididima se nastavlja semevedom ( ductus deferens ) koji je dužine oko 35 cm .To je izvodni kanal koji povezuje testise sa prostatom . Obavijen je čvrstom ovojnicom i lako se može napipati nad testisom gde je najprominetnija struktura semene vrpce.

Semena vrpca pored semevoda sadrži još i arterijske krvne sudove, spletove venskih krvnih sudova , nervna vlakna i limfne sudove. Semene vrpce se od testisa prostiru do unutrašnjeg kilnog otvora. Testis i epididim su obavijeni i opnama koje predstavljaju direktne produzetke trbušne maramice i omotača unutrašnjih trbušnih organa. Uz spoljašnju stranu ampule semevoda se obostrano nalaze semene kesice. Izvodni kanali semenih kesica i semevoda se spajaju u ejakulatorne duktuse koji prolaze kroz prostatu i izlivaju se u zadnju uretru.Tačna funkcija semenih kesica nije sasvim poznata sem Što je poznato da služe kao rezervoari sperme, a njihov proizvod – šećer- fruktoza, je neophodan za ishranu spermatozoida. Prostata je  organ koji se nalazi neposredno ispod bešike.Velicine je i oblika kestena. Sastoji se od žlezdanih kanala između kojih se nalazi bogato vezivno i mišićno tkivo.Kroz prostatu prolaze ejakulatorni kanali, a kroz njen srednji deo uretra. Funkcija prostate nije sasvim poznata, a njen veliki klinički  znacaj proizilazi iz njene veliki sklonosti ka infekciji. Poslednji deo muskog genitalnog trakta je uretra. Njena dužina  od vrata mokraćne besike do izlaznog otvora iznosi oko 23 cm. Služi kao izvodna cev za mokraću i spermu. Prednji deo uretre se nalazi unutar penisa.

EMBRIOLOGIJA

Embrionalni razvoj testis i bubrega je u bliskoj vezi. Tokom razvoja, testis se odvaja od primitivnog bubrega i počinje da se spušta unutar trbušne duplje.U sedmom mesecu embrionalnog razvoja nalazi se pred ulazom u kilni kanal da bi se do kraj osmog meseca spustio u skrotum. Ukoliko tokom razvoja ne dođe do spustanja testisa u skrotum  testis zaostaje bilo u trbšnoj duplji ili kilnom kanalu što se naziva kriptorhizmom. Izvodni kanali kod muškog pola se razvijaju od elemenata primitivnog bubrega . S obzirom na bliskost razvoja mokraćnog i polnog sistema, i anomalije u razvoju su najčešće udružene.

FIZIOLOGIJA

Testis je organ sa dvostrukom funkcijom. Sem što izlučuje muški polni hormon - testosteron, učestvuje i u proizvodnji spermatozoida. Funkcija testisa nije samostalna i ne može se ostvariti bez uticaja viših centara centralng nervong sistema I hormona  hipofize.  Hormoni hipofize koji utiču na testis su FSH   ( folikulo - stimulirajući hormon ) i LH ( luteinizirajući hormon ). Moždano - hipofizno - testikularna osovina funkcioniše po  principu negativne povratne sprege i njeno adekvatno funkcionisanje je preduslov za ostvarivanje spermatogeneze

SPERMATOGENEZA

Spermatogeneza je kompleksan proces stvaranja spermatozoida koji se odvija u semenim kanalićima testisa. Celokupan proces spermatogeneze traje 72 dana. Ipak, ovakvi spermatozoidi još nisu sposobni za oplodnju. Da bi stekli pokretljivost i mogućnost da izvrše fertilizaciju potrebno je da prođu kroz epididimis gde stiču te osobine, za šta su potrebna dodatna 2 dana. Tek spermatozoidi koji se nalaze u repu epididima imaju sve osobine zrelih, pokretnih spermija. Iz epididima, spermatozoidi se kroz semevod trasportuju do ampule semevoda i semenih kesica. Pred ejakulaciju, procesom emisije sadržaj  ovih struktura se izlučuje u zadnju uretru, a ejakulacijom se zahvaljujući ritmičkim kontrakcijama mišića međice sperma izlučuje van organizma. Sadržaj semenih kesica je bogatšŠećerom - fruktozom koji omogucava ishranu spermatozoida. Sadržaj semenih kesica je neophodan i za neutralizaciju kisele sredine koja postoji u vagini, a utiče i na zgrušavanje sperme neposredno posle ejakulacije. Prostata je bogata enzimima koji stvoreni ugrušak razvodnjavaju a sadrži i cink, spermin i kiselu fosfatazu ( prostatične markere ) čija uloga nije u potpunosti poznata.

MORFOLOGIJA SPERMATOZOIDA

Spermatozoid je visoko diferencirana , samostalna ćelija sposobna za oplodnju ženske jajne ćelije, oocita. Spermatozoid se sastoji od glave i repa. Glava čini svega 10 % dužine spermatozoida. U njoj se nalazi jedro ćelije u kome je genetski materijal  a.iznad njega, na vrhu glave je akrozom koji joj i daje specifican kruskoliki izgled. Akrozom je neophodan elemenat glave bez koga je nemoguć prodor spermatozoida u jajnu celiju.

Iza glave ka repu epididima je vrat . Rep spermatozoida je veoma dugačak. Njegova specifična struktura omogućava pokretljivost spermatozoida. Kroz centralni deo repa se proteže aksonema koju izgradjuju 2 filamenta. Oko nje se nalazi 9 koncentrično poređanih filamenata. Građa repa spermatozoida koja mu omogućava samostalnu pokretljivost je ista kod svih životinjskih vrsta. Defekti u građi repa mogu biti odgovorni za nepokretnost spermatozoida a ovakvi spermatozoidi nisu sposobni da samostalno izvrše oplodnju. Svoju pokretljivost,spermatozoidi stiču tokom svog prolaska kroz epididim, kada u njima dolazi do značajnih hemijskih, metaboličkih i morfoloških promena.

Zadovoljavajuća pokretljivost spermatozoida nije jedini uslov  koji je neophodan da bi došlo do oplodnje. Ustanovljno je da spermatozoidi koji nisu određeno vreme proveli u ženskom genitalnom traktu nisu u mogućnosti da izazovu fertilizaciju. Proces kroz koji tada prolaze spermatozoidi se naziva kapacitacijom. On se moze i veštački izazvati, boravkom spermatozoida u pogodnom medijumu što se koristi  prilikom in vitro obrade sperme. Kapacitacija je neophodan preduslov fertilizacija, prilikom koga dolazi do ubrzanja metabolizma spermatozoida i promena u njegovoj membrani. Posle kapacitacije sledi akrozomska reakcija.  kojom se ostvaruje spajanje  i prodor spermatozoida u jajnu celiju. Tokom akrozomske reakcije, dolazi do oslobađanja enzima, akrozina koji razlaže ovojnice oko jajnih ćelija. Nedostatak akrozoma koji se moze uočiti prilikom mikroskopskog pregleda sperme onemogućava fertilizaciju i  pacijenti su sterilni, uprkos prisustva zadovoljavajućeg broja spermatozoida u ejakulatu.

DIJAGNOSTIKA INTERVJU PREGLED

Opstim pregledom se istrazuje eventualni vantestikularni uzrok infertiliteta, ali takodje i manifestacije nedovoljne androgenizacije. Visok rast, dugacki ekstremieti uz slabo izrazenu maljavost mogu ukazati na genetski poremecaj koji je udruzen sa neplodnoscu ( Klinefelterov sindrom ). Nizak stas uz izrazenu maljavost i podatak o rano nastalom pubertetu moze ukazati na poremecaj nadbubrzne zlezde. Ipak, prilikom pregleda od najveceg znacaja je stanje genitalnih organa. Normalni volumen testisa je oko 20 ml za desni i oko l6 ml za levi.S obzirom da najveci deo testisa cini germinativni epitel svako smanjivanje testisa je povezano sa njegovim ostecenjem. Epididim moze biti uvecan kao posledica akutne infekcije, cvrst i zadebljan kao posledica ranije prelezane upale, a moze i nedostajati  neki njegov deo kao posledica razvojne anomalije.Nedostatak semevoda sa jedne ili sa obe strane takodje se moze pregledom utvrditi  kao i postojanje prosirenog venskog pleksusa  nad testisom- varikocela. Pregled prostate je neophodan u cilju detekcije postojanja infekcije, a izuzetno mala prostata je pokazatelj slabe androgenizacije. Minimalna duzina penisa koja dozvoljava seksualni odnos je 5 cm. Nepravilno otvaranje uretre, bilo sa donje strane penisa ( hipospadija ) ili sa gornje strane ( epispadija ) takodje moze uzrokovati neplodnost. 
 

SPERMOGRAM

Da bi se konstatovao infertilitet neophodan je spermogram. Obicno se terapija ne zapocinje bez uvida  u bar 2 spermograma. Posle apstinencije od 3- 4 dan se masturbacijom dobija sperma koja se prikuplja  u cistu staklenu posudu sirokog grla. Najbolje je uzorak  obezbediti u samoj laboratoriji jer transportom se mogu izmeniti neke od njegovih karakteristika neophodnih za pravilno tumacenje.Odredjuje se volumen sperme, viskoznost i likvefakcija. Mikroskopskom analizom se izracunava broj spermatozoida u mililitru, njihova pokretljivost i morfologija kao i prisustvo mladih formi ili negerminativnih celija ( leukocita ).Karakteristike normalnog spermograma su prikazane na tabeli 1.

Referentne vrednosti spermograma 

*  Multicentrična ispitivanja su u toku,  ali dosadašnji podaci ukazuju da sposobnost oplodnje označjano opada ako ima manje od 15% normalnih spermatozoida.
World Health Organization. Reference values of semen variables. In: WHO laboratory manual for the examination of human semen and sperm-cervical mucus interaction. 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press, 1999:60-1.

U seminalnoj plazmi  se odredjuje koncentracija fruktoze ( indikator funkcije semenih kesica ) zinka i kisele fosfataze kao indikatora funkcije prostate i alfa glukozidaze koja je pokazatelj funkcije epididima.
Na osnovu volumena seprme se postavlje dijagnoza hipospermije ( smanjen volumen )  ili  hiperspermije ( povecan volumen sperme ). Smanjena kolicina spermatozoida je oligospermija, a odsustvo spermatozoida nazivano azoospermijom. Kolicina spermatozida preko 250 miliona u mililitru se naziva polispermijom.  Astenospermija oznacava smanjenu pokretljivost spermatozoida.

BAKTERIOLOSKO ISPITIVANJE

Bakteriolosko ispitivanje se preduzima ukoliko se u spermi otkrije povecan broj leukocita ( belih krvnih zrnaca ).Povecan broj leukocita u spermi se naziva piospermijom. Piospermija moze biti izvana infekcijom bilo kog dela urinarnog trakta ali su to najcesce uretra, prostata ili epididim.Uretritis se dijagnostikuje na osnovu bakterioloske kulture uretralnog sadrzaja koji se uzima brisom bar 2 sata posle poslednjeg mokrenja. Ukoliko se iskljuci uretritis, u cilju otkrivanja uzrocnika infekcije radi se spermokultura. Epididimitis se takodje uz klinicku sliku bolnog i uvecanog epididimita moze otkriti spermokulturom. Najcescsi uzocnici genitalne infekcije su gram - negativne bakterije kao i u sve vecem broju ureaplasma urealyticum i chlamidia trahomatis.

HORMONSKE ANALIZE

Hormonske analize su potrebne samo malom broju pacijenata. Hormonske  analize se rade kod izuzetno niskog broja spermatozoida u spermi ili ukoliko postoje klinicki pokazatelji prisutne endokrine bolesti. Hormonske analize podrazumevaju merenje serumske koncentracije  FSH, LH, PRL ( prolaktina ) i testosterona.  Povisene vrednosti  FSH i LH ukazuju na ostecenu funkciju testisa. Ukoliko je vrednost FSH dvostruko veca od normalne smatra se da je poremecaj ireverzibilan. Niske vrednosti ovih hormona govore o  ekstratestikularnom poremecaju kao uzroku infertiliteta
( hipogonadotropni hipogonadizam ) i supstitucijom hormona moze doci do uspostavljanja spermatogeneze. Normalne vrednosti ovih hormona uz nedostatak spermatozoida u ejakulatu ukazuju na prekid u sazrevanju spermatozoida
( maturacioni arest ) ili na postojanje prepreke u izvodnim kanalima. Vrednosti  prolaktina se ne moraju rutinski određivati jer je hiperploktinemija retko uzrok neplodnosti.
Od skoro se koristi I određivanje nivoa Inhibina, hormona koji proizvode Sertoly ćelije testisa. Ovaj hormone se pokazao kao najpouzdaniji za procenu sposobnosti testisa da adekvatno odreaguju na hormonsku stimulativnu terapiju. Koriste se kako bazične vrednosti Inhibina ali se meri I promena vrednosti tokom terapije.

HROMOZOMSKE  ANALIZE

Hromozomske analize se mogu raditi iz bukalnog razmaza ili  iz krvi. Najcesca  genetska anomalija je prisustvu jos jednog X  hromozoma   ( Klinefelterov sindrom )  koji je redovno pracen nedostatkom spermatozoida u ejakulatu. Postoje i drugi oblici hromozomskih promena koje mogu zahvatati polne kao i autozomne hromozome  u malom broju slucajeva, sto opravdava izradu kariotipa samo kod pacijenta sa veoma malim brojem spermatozoida u ejakulatu.

IMUNOLOSKO ISPITIVANJE

Postojanje antispermatozoidnih antitela moze da bude uzrok  smanjene pokretljivosti spermatozoida. Svako ostecenje genitalnog trakta koje moze da dovede do kontakta izmedju spermatozoida i imunokompetentnih celija organizma kao sto su  infekcija , povreda, torzija testisa ili opstrukcija mogu da izazovu formiranje antitela. Antitela izazivaju aglutinaciju  ( slepljivanje ) spermatozoida i njihovu imobilizaciju .Antitela mogu biti usmerena na glavu spermatozoida ili na njegov rep i ova cesce izazivaju infertilitet. Antitela se mogu detektovati u serumu i seminalnoj plazmi. Postoji veci broj testova koji se koriste u tu svrhu, ali su najvise u opticaju teste aglutinacije spermatozoida i MAR test ( mesana antiglobulinska reakcija ). Vrednosti se iznose u  titru i ukoliko je titar veci od 1 : 32 smatra se da postoji imuni infertilitet koji zahteva terapiju. Ove testove ne treba raditi kod svih pacijenata vec samo kod onih sa takozvanim neobjasnjivim infertilitetom i kod pacijenata sa smanjenom pokretljivoscu. spermatozoida.

BIOPSIJA TESTISA

Pod biopsijom testisa se podrazueva uzimanje uzorka tkiva testisa za histolosku analizu. Najcesce je dovoljno uzeti uzorak samo jednog testisa, sem ukoliko postoje razlike u velicini i konzistenciji testisa. Biopsija se najcesce vrsi hirurskim putem, u lokalnoj ili opstoj anesteziji. Posto se napravi mali rez na skrotumu, otvaraju se ovojnice i zatim uzima isecak tkiva testisa. Sada se sve češće primenjune neoperativna biopsija testisa koja se radi u lokalnoj anestziji uz korišćenje specijalne pištol igle kojom se dobija adekvatna količina tkiva testisa koja patologu omogućava adekvatno tumačenje. Biopsija testisa ima opravdanja tek posto su iscrpljene ostale neinvazivne dijagnosticke procedure . Najčečća indikacija za biospiju je normalna veličina testisa uz normalne vrednosti hormonskih analiza. Tada se uz biospiju može vršiti  i eksploracija dostupnih izvodnih kanala ( epididimisa i  semevoda ) sa ciljem eventualne korekcije postojeće prepreke. Na osnovu histološke analize uzetog uzorka moze se videti da li je spermatogeneza očuvana i u kom stepenu, što  je od velikog prognostičkog značaja.

AZOOSPERMIJA

Azoospermia je po definiciji potpuno odsustvo spermatozoida u spermi. Da bi se sa sigurnoscu postavila ova dijagnoza potrebno je uraditi analizu bar tri uzorka sperme. Ukoliko ni u jednom uzorku nema spermatozoida, dalja dijagnostika  zavisi od velicine testisa i od drugih parametara koji se takodje odredjuju spermogramom .Neophodno je uraditi i hormonski status  a po potrebi i hromozomske analize. Ukoliko su testisi  smanjeni radi se o hipogonadizmu koji moze biti primaran ili sekundaran. Primarni hipogonodizam podrazumeva primarno ostecenje testisa  dok su hormonski poremecaji  sekundarni. O primarnom hipogonadizmu se radi kod vecine hromozomskih poremecaja od kojih je najcesci Klinefelterov sindrom  ( 47 XXY )  Primarno ostecenje testisa  se uocava i kod kriptorhizma ( nespusteni testisi ) i kod takozvanog  " Sertoli cell only " sindroma. Sekunadrni hipogononadizam se takodje manifestuje  azoospermijom  ali je u ovim slucajevima smanjena funkcija  testisa posledica promena na nivou hipotalamusa ili hipofize. Nedostatak GN - RH  ili njegovo izlucivanje u nedovoljnoj meri je urodjen poremecaj  a  kao posledica neadekvatne stimulacije hipofize i testisa  ne dolazi do uspostavljanja spermatogeneze. Smanjeno izlucivanje hormona hipofize moze biti urodjeno ili posledica obolenja  hipofize ( infarkt,, infekcija, tumor, zracenje, operacija ). U zavisnosti od perioda kada je doslo do ostecenja, testisi mogu biti normalne ili mekane konzistecije ali su skoro u svim slucajevima smanjeni..Za razliku od poremecaja na nivou hipotalamusa, poremecaji na nivou hipofize mogu dobro reagovati na supstitucionu hormonsku terapiju Poseban oblik azoospermia pradstavlja takozvana opstruktivna azoospermia. Kod ovih pacijenata testisi su normalne velicine, hormonski status je takodje u granicama normale, spermatogeneza je ocuvana ali zbog postojanja prepreke ili nedostaka nekih delova izvodnih kanala ne dolazi do  izlucivanja  spermatozoida sa spermom. Nedostatak fruktoze u spermi ukazuje na  nedostatak semenih kesica sto je najčešće udruženo sa nedostatkom semevoda, ili na postojanje prepreke na nivou ejakulatornih kanal. Ukoliko je fruktoza normalna a snizena vrednosti alfa glukozidaze , prepreka se nalazi na nivou epididima. Opstruktivne azoospermije se kod jednog broja pacijenata mogu hirurški lečiti, međutim s obzirom da su ove hirurške intervencije koplikovane sa neizvesnom prognozom sve češće se koristi drugi oblik lečenja koji podrazumeva punkciju epididima čime se dobija dovoljan broj spermatozoida koji se mogu koristiti u procesu vantelesne oplodnje/ mikrofertilizacije.

OLIGOSPERMIJA

Ukoliko je broj spermatozoida u  1 ml sperme manji od 20 miliona u pitanju je oligospermija. Medjutim, ova definicij je vrlo gruba i većina autora se ne slaže sa njom. Utvrđeno je da do spontane trudnoce moze doci i ukoliko je broj spermatozoida u 1 ml manji od 10 miliona tako da se i ovaj broj može uzeti kao granična vrednost. Broj spermatozoida po 1 mililitru je svakako vrlo značajan, ali mnogo  značajniji parametar je ukupan broj spermatozoida u ejakulatu. Prema tome, ne mogu se na isti nacin tretirati pacijenti sa oligospermijom i malom količinom sperme i oni koji u  velikom volumenu sperme imaju manji broj spermatozoida po 1 militru.  U svim slucajevima oligospermije, dijagnoza se može sa sigurnošću postaviti tek posle pregleda nekoliko uzoraka sperme, jer i kod pacijenta koji su dokazano fertilni postoje izražene varijacije u broju spermatozoida. Pošto se utvrdi da se zaista radi o oligospermiji, istražuje se njen mogući uzrok. Hormonske i hromozomske analize su neophodne samo u slučajevima da je broj spermatozoida u mililitru sperme manji od 5 miliona. Kod svih ostalih, prvo treba isključiti varikocelu ( prosirenje testikularnih vena ). Smatra se da ukoliko se otkrije varikocela treba nju prvo korigovati , a zatim, po potrebi nastaviti sa medikamentnom terapijom. Kriptorhizam takođe može biti uzrok oligospermije, naročito ukoliko je jednostran. U cilju terapije neophodna je korekcija ovog poremećaja bilo spuštanjem testisa u skrotum ili odstranjivanjem nespuštenog testisa. Nažalost, kod najvećeg broja pacijenata sa oligospermijom,uzrok ovog poremecaja nije poznat
( idiopatska oligospermija ) tako da nam na raspologanju  stoje samo empirijski oblici terapije.

ASTENOSPERMIJA

Smatra se da je u normalnim uzorcima sperme bar 50 % spermatozoida pokretno,a progresivno pokretno  25 % spermatozoida. Smanjen procenat pokretnih spermatozoida nazivamo astenospermijom. Astenospermija je najčešće udružena sa oligospermijom, mada se kod kod jednog broja pacijenata može naći i uz normalan broj spermatozoida. Najčešći uzrok smanjene pokretljivosti je prisutna genitalna infekcija,tako da je kod ovih pacijenata neophodno uraditi bakteriološka ispitivanja. Imuni infertilitet se takođe manifestuje smanjenom pokretljivošću spermatozoida, tako da se kod jenog broja pacijenata savetuje imunolosko ispitivanje. Varikocela takodje može biti uzrok astenospermije. Posebnu kategoriju čine pacijenti kod kojih postoji nekrospermija
( nijedan pokretan spermatozoid ). Pored gore navedenih uzroka, u ovim slucajevima je verovatnije u pitanju poremećaj u gradji samih spermatozoida, sto se moze dokazati i njihovom elektronskom mikroskopijom.

POLISPERMIA

Dokaz da u svemu treba imati meru je polispermia ili polizoospermia. Ukoliko broj spermatozoida u 1 ml sperme prevazilazi 250 miliona to nazivamo polispermijom. Ovako veliki broj spermatozoida umesto da uveća mogućnost ostvarivanja trudnoće naprotiv, može biti uzrok infertiliteta. Polispermia je cesto povezana sa smanjenom pokretljivoscu spermatozoida i povećanim brojem morfološki defektnih spermatozoida. Ali  i u slucajevima da su spermatozoidi zadovoljavajuće morfologije i pokretljivosti, ne dolazi do trudnoce. Ovim pacijentima se preporucuje prekid snošaja neposredno posle ejakulacije, tako da cela kolicina  sperme ne bude izlučena u vaginu. Ukoliko se ova metoda ne pokaže uspešnom može se raditi  arteficijelna inseminacija sa prethodno obrađenim sermatozoidima, a kao poslednja mogućnost na raspolaganju je in vitro fertilizacija.

VARICOCELA

Testis se snabdeva krvlju preko jedne arterije, ali odvod krvi iz testisa se odvija preko 2 spleta vena. Proširenje ovih vena se relativno često sreće kod pacijenata koji se leče zbog infertiliteta. Način na koji je infertilitet povezan sa varikocelom nije u potpunosti jasan, a kao mogući mehanizmi navode se povišena intertestikularna temperatura, refluks hormona nadbubrežne žlezde, zadržavanje  otpadnih produkata metabolizma. Osnovna dijagnostika  varikocele se vrši pregledom. Proširene testikularne vene se mogu napipati nad testisom, znatno češće nad levim. Stepen proširenja označavmo  brojevima od 1 do 3. Ukoliko postoji samo sumnja na proširene vena vrši se Valsalva manevar koji se sastoji u dubohom udahu pri čemu se napinju trbušni mišići i vene se pune krvlju. Dijagnoza varikocele u graničnim slučajevima se moze postaviti i scintigrafijom skrotuma , ehosonografijom i Doplerom kao i venografijom. Ukoliko se radi venografija, u slucaju da se otkrije varikocela obicno se izvrsi i embolizacija sto je terapijska procedura koja može donekle da zameni hirurško lečenje.Varikocela često izaziva oligo ili astenospermiju. Izuzetno retko je varikocela uzrok azoospermije i to samo u slučaju da je bilateralna. Korekcija varikocele se najčešće vrši hirurškim putem. Sama intervencija je laka, izvodi se u  opštoj ili lokalnoj anesteziji, može se raditi ambulantno, i ne zahteva dugo bolovanje. Oporavak funkcije testisa se očekuje tek posle nekoliko meseci.

KRIPTORHIZAM

Testisi se krajem osmog meseca embrionalnog razvoja spuštaju u skrotum. Ukoliko ovaj proces nije dovršen do rođenja vec je testis zadržan u trbušnoj duplji ili u ingvinalnom kanalu radi se o kriptorhizmu, koji može biti jednostran ili obostran. Kod male dece, do druge godine života, ovaj poremećaj se leči hormonima ili hirurški. Smatra se da se spuštanje testisa mora izvrsiti do druge godine da bi se sačuvala njegova funkcija, pre svega funkcija spermatogeneze. I u kasnijem uzrastu ,ova intervencija ima opravdanja zbog sklonosi retiniranih testisa ka razvoju tumora. Preko tridesete godine , u slučaju jednostranog kriptorhizma bolje je izvaditi testis, jer se pretpostavlja da je njegova funkcija definitivno oštećena. Sta je uzrok oštećenosti testisa kod kriptorhizma nije u potpunosti rasvetljeno.Kao i kod varikocele , povišena temperatura kojoj je izložen testis se smatra jednim od mogućih razloga, ali  postoji pretpostavka  i da  je primarno oštećenje testisa  uzrok njegovog nespuštanja. Kod kriptorhizma,u zavisnosti od poremećenosti funkcije testisa često su povišene vrednosti FSH. Stepen hormonskog poremecaja je indikator oštećenosti testisa i moze se koristiti kao prognosticki faktor.

KLINEFERTEROV  SINDROM

Klineferterov sindrom je genetski poremecaj koji je posledica nedeljenja X hromozoma tokom razvoja embriona. Ovi pacijenti umesto 2 ( XY ) hromozoma imaju 3 polna hromozoma ( XXY ). Ova anomalija zaslužuje posebnu pažnju s obzirom na svoju učestalost; registuje se po jedan slucaj na svakih 500 novorođenih. Poremećaj se ne može dijagnostikovati pre puberteta. Kako su testisi izmenjeni, u pubertetu ne reaguju na hormonsku stimulaciju od strane hipofize i ne luče dovoljnu količinu testosterona. S obzirom na mehnizam povratne sprege, smanjeno lučenje testosterona uzrokuje povecano lučenje LH sto dovodi do stimulacije lucenja estrogena, zenskog polnog hormona. Povećana koncantracija estrogena je odgovorna za karakterističan izgled ovih pacijenata. Muškarci sa Klinefelterovim sindromom su obično visoki, izduzenih ekstremiteta, sa dlakavošću ženskog tipa i ginekomastijom ( uvecanjem mlecnih zlezda). Testisi su mali, volumena i ispod 2 ml i čvrste konzistencije. U spermogramu nema spermatozoida ili je prisutna oligospermija. Oligospermija ukazuje da se ne radi o čistom Klinefelterovom sindromu vec o mozaicizmu kada su prisutne i celije sa normalnom hromozomskom strukturom u testisu, koje i proizvode spermatozoide. Kod pacijenata sa odsustvom spermatozoida nema mogućnosti da se ostvri trudnoća . Kod pacijenata sa oligospremijom, na raspolaganju su neke od metoda asistirane reprodukcije ( IUI, IVF ).

TERAPIJA  INFERTILITETA

Lečenje infertiliteta može biti medikamentno, hirurško ili kombinovano.Terapija je uslovljena adekvatno sprovedenom dijagnostikom. U poslednjih desetak godina učinjen je veliki napredak u dijagnostici i terapiji muškog infertiliteta. Medikamentna terapija se nije bitno  promenila, ali su zato usavršavanjem hirurške tehnike, posebno uvodjenjem mikrohirurgije, kod određenih poremećaja znatno proširene terapijske mogucnosti, kao i njihov uspeh. Ipak, najveći znacaj ima uvođenje metoda in vitro obrade sperme i
asistirane reprodukcije u tretman muškog infertiliteta.

MEDIKAMENTNA TERAPIJA

Medikamentna terapija koja nam stoji na raspolaganju u terapiji infertiliteta je veoma oskudna. Pored hormonskih preparata, na raspolaganju su nam lekovi koji utiču na povećanje pokretljivosti spermatozoida, vitaminski preparati i antbiotici za lečenje genitalnih infekcija.
Hormonska terapija je veoma efikasna kod malog broja pacijenata sa dijagnostikovanom insuficijencijom na nivou hipofize. Kod ovih pacijenata su vrednosti FSH i LH ispod ili na donjoj granici normale. Za zapocinjanje spermatogeneze neophodan je LH radi stimulacije lučenja zadovoljavajuće doze testosterona. Ovaj efekat se postize davanjem Pregnyl- a u dozi od 1000 do 5000 IJ 2 puta nedeljno.Ova terapija se daje do uspostavljanja pune androgenizacije što može potrajati i više meseci, a zatim se sa ciljem uspostavljanja spermatogeneze dodaje i FSH koji sadrže preparati Pergonal ili Humegon ( 75 IJ FSH i 75 IJ LH ). Ova terapija je dugotrajna i veoma skupa, a kao pozitivan efakat se smatra ukoliko se postigne 5 miliona spermatozoida u mililitru sperme što je kod ovih pacijenata dovoljno da dovede do trudnoće.
 Hormonska terapija se moze primenjivati i kod pacijenata sa normalnim hormonskim statusom.U ovim slučajevima terapija je empirijska, bazirana na iskustvu da ovi preparati mogu da dovedu do povećanja broja i kvaliteta spermatozoidia.Pretpostavlja se da je mehanizam dejstva u stimulaciji povećane produkcije testosterona što indirektno utiče i na spermatogenezu. Ukoliko se analizira efekat ove terapije u masi pacijenata koji je primaju, ona nema veliki efekat; samo kod malog broja pacijenata  terapijom se postiže trudnoca. Ipak ovaj oblik terapije se često primenjuje kod oligospermije jer  su izuzetno retki neželjeni efekati i komplikacije, a jedan broj pacijenata ipak od nje beneficira. U tu svrhu se daju antiestrogeni, Klomifen u dozi od 50 mg dnevno ili Tamoxifen ( Nolvadex ) u dozi od 20 mg dnevno. I u ovim slucajevima je terapija dugotrajna, minimalno traje 3 meseca da bi se postiglo poboljšanje,a po potrebi se moze produžiti. Posle prvog meseca terapije treba proveriti spermogram, da bi se otkrili pacijenti koji reaguju paradoksalno, smanjenjem broja spermatozoida. U tim slucajevima, treba prekinuti terapiju, a ovaj efekat je obično reverzibilan. Pregnyl i Pergonal se takodje mogu koristiti u cilju empirijske terapije oligospermije kod pacijenata sa normalnim hormonskim statusom, ali efekti nisu znacajno bolji u odnosu na antiestrogone, mada je cena znatno viša.
Iako je testosteron neophodan u procesu spermatogeneze, nije se pokazao efikasnim u terapijske svrhe. Sintetski testosteroni  ( Halotestin, Andriol ) samo kod malog broja pacijenata dovode do poboljšanja u broju i pokretljivosti spermatozoida. Smatra se da su moguci negativni efekti česti ( oštećenje jetre ) što čini da se ova terapija retko koristi. Prirodni testosteron se moze davati u velikim dozama ( 250 mg intramuskularno  1 x nedeljno tokom 2 meseca) sa ciljem da se prvo izazove supresija spermatogneze  posle koje se očekuje povećana proizvodnja kvalitetnijih spermatozoida. Iako je ova terapija efikasna ona je i rizična; kod jednog broja pacijenata, supresija i azoospermija ostaju trajne
U hormonsku terapiju u širem smislu spadaju i preparati koji se koriste u cilju terapije imunog infertiliteta. Prisustvo antispermatozoidnih antitela koji smanjuju pokretljivost spermatozoida zahteva terapiju kortikosteroidima. Najčesšće se prepisuje Pronison u dozi od 10 do 20 mg dnevno u trajanju od nekoliko meseci, odnosno do nestajanja antitela.  Ukoliko se koriste veće doze potrebno ih je dozirati prema menstrualnom ciklusu supruge, pocinje se 21. dana u trajanju od 7 dana tokom 3 ciklusa , ali su tada komplikacije češće i izraženije i manifestuju se povećanjem krvnog pritiska, gastrointestinalnim smetnjama,i psihickim promenama. S obzirom na obimne nuz efekte ove terapije kao I vrlo oskudne pozitivne efektea, sada se  smatra da dokazani imuni infertilitet treba lečiti  intrauterinom inseminacijom. Suštinu lečenja predstavlja obrada spermatozoida kojima se oni “očiste” od blokirajućih antitela.  
Genitalna infekcija kao jedan od uzroka infertiliteta mora biti lečena, međutim mora se naglasati da svako prisustvo bakterija u spermi ne znači i infekciju. Prostatis najbolje reaguje na dugotrajnu terapiju Bactrim - om. Epididimitis se leči polusinteskim penicilinima ( Pentrexyl ) ili cefalosporinima. Infekcije izazvane mikoplazmom i klamidijom koje se sve cesce dijagnostikuju se tretiraju tetraciklinima ili hinolonima
 ( Visiren, Cenin ).
Za lecenje astenospermije na raspolaganju su nam 3 preparata, Trental ( pentoxyfilin )
 Padutin ( kalikrein ) i  Proxeed ( carnitine ).  Mehanizam dejstva nijednog od ovih preparat nije jasan.
Arginin , kao nukleinska kiselina, u većim dozama I uz dugotrajnij korišćenje može da utiče na povećanje broja I pokretljivosti spermatozoida.
Od vitaminskih preparata ustanovljeno je da vitamin E i C imaju pozitivan efekat na spermatogenezu i preporučuju se u terapiji infertiliteta.
Od oligoelemenata koriste se selen I Zink. Sa zinkom treba biti oprezan, jer dugotrajno korišćenje u većim dozama može biti kontraproduktivno. Koristan je posle inefkcija, naročito infekcija prostate.

HIRURSKA  TERAPIJA

Hirurška terapija ima značajno mesto u terapiji infertiliteta muškarca. Dijagnostikovana varikocela se hirurški rešava podvezivanjem testikularne vene na u nivou prepone. Operacija je kratkotrajna, moze se raditi i u lokalnoj anesteziji, komplikacije su retke i malobrojne. Intervencija se sve češće radi laparaskopski. Hirurški se leče i nespušteni testsi, bilo njihovim spuštanjem u mošnice ili odstranjivanjem, ukoliko se proceni da  im je funkcija u potpunosti oštećena. Mikrohirurske metode se koriste  u cilju rešavanja opstruktivne azoospermije. Ovim operacijama prethodi adekvatna dijagnostika i potvrda da je spermatogeneza očuvana.Nažalost, nisu svi oblici opstruktivne azoospermije pogodni za hirurško lečenje. Najbolji efekat se postize premošćavanjem  ( anastomoza ) prepreka na nivou repa epididima koje mogu biti posledica infekcija ili poremećaja u razvoju. Sto je prepreka bliza glavi epididime, cak i tehnički uspešno izvršena operacija ne garantuje uspeh jer su ovako dobijeni  spermatozoidi nedovoljnon zreli i slabo ili potpuno nepokretni. Operacija se vrši ambulantno, u lokalnoj ansteziji. Pristup testisu se ostvaruje kroz rez na skrotumu Pre nego što se pristupi izvođenju anastomoze mikroskopski se proveri  prisustvo spermatozoida iznad mesta prepreke. Uspeh ovih operacija iznosi do 30 %, čega pacijenti koji im se podvrgavaju moraju biti svesni.. Posle hirurskih intervencija često je potrebno nastaviti sa medikamentnom terapijom. Posle operacije varikocele, smatra se da se bolji efekat može ostvariti dodavanjem nekih od hormonskih preparata, ili preparata koji uticu na pokretljivost. Kod lakših oblika varikocele, medikamentna terapija moze da prethodi operaciji. Posle operacija na izvodnim kanalima, mogu se davati male doze kortikosteroida koje sprečavaju stvaranje otoka na mestu anastomoze.

IN VITRO OBRADA SPERMATOZOIDA

Sa metodama in vitro obrade sperme se započelo u sklopu terapije ženskog infertiliteta, arteficijelne inseminacije i in vitro fertilizacije kod pacijentkinja sa neprohodnim tubama. Međutim, ove metode su se ubrzo pokazale efikasnim i u lecenju infertiliteta muškarca. Cinjenica je da su rezultati inseminacija ili in vitro fertilizacija sa spermom losijeg kvaliteta slabiji u odnosu na one slucajeve kada nema promena u spermogramu, ali ipak ovim metodama se nudi mogućnost jednom broju pacijenata da postanu očevi. Postoji više metoda koje se koriste , ali svima je cilj da se izdvoje spermatozoide od seminalne plazme, i da se izvrši selekciju najpokretljivijih i morfološki očuvanih spermatozoida. Kod nas je najvise u upotrebi " swim - up " metoda. Posle likvefakcije, uzorci od 0,5 do 1 ml sperme se stavljaju u epruvetu i preliju sa 2 ml specijalnog medijuma. Inkubacija se vrsi u trajanju od 1 sata, a zatim se sa vrha aspirira sadržaj u kome se očekuje prisustvo pokretnih spermatozoida. Ovako obrađeni spermatozoidi se mogu koristiti u raznim oblicima asistirane reprodkcije kao što su intrauterina inseminacija  ( IUI ) , gamet intrafalopian trasfer ( GIFT ), in vitro fertilizaciju ( IVF ).

Nisu svi uzorci sperme pogodni za in vitro obradu. Minimalno, u uzorku sperme mora biti bar 5 miliona spermatozoida. Ukoliko su spermatozoidi dobre pokretljivosti, broj spermatozoida može biti i nešto manji. Smatra se da insemninaciju ne treba raditi ukoliko se posle obrade ne izdvoji bar  700 000 spermatozoida u 0,5 ml. Indikacije za primenu ovih metoda su razni oblici oligospermije koji se ne mogu na drugi nacin tretirati, oblici imunog infertiliteta i slučajevi infertiliteta nepoznatog uzroka. Usavršavanjem ovih tehnika razvijaju se i nove mogućnosti kao što su mikroaspiracija spermatozoida iz epididima, i mikroinjekcija spermatozoida u jajnu ćeliju sto teoretski daje mogućnost  izazivanje trudnoće sa samo jednim spermatozoidom.

U metode in vitro obrade sperme spada i krioprezervacija. Krioprezervacija je prvo korišćena u veterinarskoj medicini za masovnu inseminaciju krava. U humanoj medicini je počela da se primenjuje za čuvanja sperme radi kasnije inseminacje kod  pacijenata koji su zbog karcinoma morali biti izloženi terapijskim procedurama koje izazivaju azoospermiju. Kako je ustanovljeno da procenat izazvanih trudnoca nije bitno manji ukoliko sa radi sa prethodno zamrznutom spermom, indikacije za ovu metodu su proširene. Sada se koristi i za akumulciju spermatozoida iz više uzoraka kod pacjenata sa oligospermijom, za obezedjivanje sperme kod pacijenat koji su duze odsutni radi omogucavanja inseminacije u vreme ovulacije supruge i kod donor inseminacije. Krioprezervacija je metoda naglog zamrzavanja sperme u tecnom azotu na temperaturu od - l96 . Pred zamrzavanje , uzorak sperme se meša sa odgovarajucim medijumom u ciluj zaštite spermatozoida.  Nažalost kod nas ne postoje banke sperme koje bi omogućile širu primenu krioprezervacije.
Heterogna donor inseminacija takodje predstavlja jedan od oblika in vitro obrade sperme. Kod jednog broja pacijenata, kod kojih se drugim terapijskim metodama ne može uticati na njihovu sposobnost da izazovu trudnoću, predlaže se donor inseminacija ili inseminacija sa mešanom spermom ( sopstvenom i dobrovoljnog davaoca ). Kriterijumi  koje davaoci sperme moraju da zadovolje su strogi. Ne smeju imati naslednu bolest, homoseksualne kontakte, biti promiskuitetni, imati genitalnu infekcije, hepatitis i naravno sidu..
Za parove koji nemaju a žele dete ukoliko se sve prethodne metode pokažu bezuspešnim na treba bežati ni od rešenja koje je istovremeno veoma humano a to je usvajanje deteta.